病例作者：
医院
点评专家：
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孙永琨中医院
病例介绍基本情况患者男性，74岁。于-03，主诉“反复下腹痛1周”入院。
现病史：患者于-03无明显诱因出现下腹部疼痛，呈绞痛，无腹胀、腹泻、便秘等不适。
既往史：“高血压”病史多年，规律应用“坎地沙坦”治疗，血压控制可；“冠心病”病史史多年，规律应用“阿司匹林、硝酸异山梨酯、辛伐他汀”治疗。
相关检查影像学检查：-03，腹部CT提示，乙状结肠占位性病变。-03，肠镜病理诊断为（乙状结肠）腺癌。
诊断1.乙状结肠恶性肿瘤、肝继发恶性肿瘤、腹膜膜继发恶性肿瘤、肺部继发性恶性肿瘤；
2.肺结核；
3.高血压；
4.冠状动脉粥样硬化性心脏病；
5.腹水；
治疗经过第一阶段方案治疗方案：-04-03，行3D腹腔镜乙状结肠癌根治术。
-05，行XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）辅助化疗5周期。
术后病理：（乙状结肠）隆起型腺癌，分化Ⅱ级，伴坏死，癌组织浸润肠壁浆膜下层。癌组织侵犯神经束。两切缘未见癌累及。检出肠系膜根部淋巴结3枚，均未见癌转移（0/3）。检出肠旁淋巴结5枚，其中2枚见癌转移（2/5），另见癌结节3枚。另送淋巴结1枚，未见癌转移（0/1）。
免疫组化：CDX2（-），CK20（+），D2-40（-），Hr-2(60%)，Ki-67（30%阳性），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PD-1（肿瘤-，间质20%），PMS2（+），SATB2（+）。
基因检测结果：K-ras基因第2外显子存在点突变；K-ras基因第3、4外显子未检测到突变；B-raf基因第15外显子未检测到突变；N-ras基因第2、3、4外显子未检测到突变；PIK3CA基因第20外显子未检测到突变。
复诊：-09-12，肝脏MR提示肝左外叶转移瘤。评价疗效PD。
第二阶段方案治疗方案：-09-18，行肝部病灶消融术。
-09-28，更换为贝伐珠单抗+伊立替康+雷替曲塞方案治疗2周期。
术后病理：-09-18，肝穿刺病理提示转移性肠腺癌，pT3N1M0，Ⅲ期。
诊治效果：第2周期治疗中确诊肺结核，行抗结核治疗，并中断抗肿瘤治疗。
复诊：-11-05，胸腹部CT提示双肺多发转移瘤，符合多发腹膜转移并大量腹水CT表现。评价疗效PD。
第三阶段方案术前检查：CEA7.2ng/mL，CA.3g/L。-11-05，胸腹部CT提示双肺多发转移瘤；符合多发腹膜转移并大量腹水CT表现。-11-07，腹水细胞块病理查见肿瘤细胞。转移性肠腺癌目前分期Ⅳ期。
治疗方案：-11-12，瑞戈非尼单药靶向治疗，剂量为mgpoD1~D21q4w。
诊治效果：1周期（-12-14）、5周期（-04-29）后复查CT提示：双肺多发转移瘤，较前变化不明显；网膜结节、心膈角区结节稍减小、强化减低。评价疗效SD。
复诊：CEA5.2ng/mL，CA.9g/L；腹部CT提示，双肺多发转移瘤，较前变化不明显；符合多发腹膜转移表现，网膜结节、心膈角区结节稍减小、强化减低。
小结?该患者为4期结肠癌，三线应用瑞戈非尼靶向治疗8个周期，疾病控制稳定，耐受性良好。
?该病例中考虑患者高龄，给予较低剂量治疗，耐受性良好，并带来明显生存获益。
通过该患者的诊治，可引发以下思考：根据《版CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐，术后复发转移性结直肠癌姑息治疗三线方案中，对于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗的患者，瑞戈非尼作为1A类证据被推荐应用；
另外，RDOS研究发现瑞戈非尼低剂量初始，每周递增方案较标准方案（mg/d）表现出了更好的患者依从性和更少的AE发生率；
要知道，晚期CRC患者三线治疗以控制疾病、延长生存期为目的，多数晚期CRC患者是老年患者，对药物治疗耐受性差，瑞戈非尼作为口服小分子TKI药物，服药方便，可提高患者生活质量。
该患者为老年男性，合并有高血压病、冠心病病史，在病历中未提及体力状态评分。但是在-09行肝脏转移瘤射频消融术后化疗中并发肺结核，可见该患者免疫力低下。因此对于晚期肿瘤患者在抗肿瘤治疗的同时行积极的支持、对症、提高免疫力治疗也是必要的，是关键的。
患者-03因“下腹痛1周”起病，术前、术后是否行肝脏核磁检查，目前资料未提及，对于判断肝脏转移瘤是同时性还是异时性是至关重要的。
患者结肠切除术后病理检查提示分子病理学特征为：pMMR、Kras2号外显子点突变、NRAS、BRAF、PIK3CA未见突变，同时具有高危复发转移风险：神经受侵、肠周淋巴结转移、癌结节3枚、KRAS突变。HER2(60%)的描述是否准确，建议查实。这个患者CEA、CA及其它肿瘤标志物信息不是太全，初步看CEA（-11-05）7.2ng/mL；似乎生物学行为又不是最坏。所以，对于晚期结直肠癌患者，CEA和神经受侵、淋巴结阳性、癌结节相比，对预后的影响哪个更重？也需要有临床数据的指导。
该患者在术后5个月、辅助化疗后4月就发现肝脏转移癌，当时进行了肝脏转移灶射频消融术、通时改换方案，虽然病情发展快，术后早期出现肝转移，但是肝脏依然是寡转移，行局部治疗是合适的。同时进行了肝脏转移瘤病理活检提示为转移性腺癌，没有进行分子病理学检测，其实这些检测还是必要的，可以进一步判断预后，有可能指导下一步的治疗策略。
患者在肝脏转移瘤行消融治疗后化疗两周期，因并发肺结核完全停止抗肿瘤治疗，一年后双肺、腹膜等部位广泛转移，对于快速进展后的肿瘤患者，尽管当时为NED（无瘤状态），也许维持低*的抗肿瘤治疗也是一种选择，对于这名患者可以选择“贝伐单抗+卡培他滨”方案。
患者在抗结核治疗1年后，肿瘤广泛转移，此时患者体力状态估计也不好，给予标准的三线治疗“瑞戈非尼”是最佳选择，事实上至今也有8个月左右的无进展生存，这是瑞戈非尼抗血管、抗肿瘤增殖的作用所致。对于瑞戈非尼剂量的选择，根据RDOS研究和几个真实世界研究的结果，mg/d起步，如果不良反应小可以继续增量至mg/d，反应经积极对症治疗可耐受，增量困难，维持mg/d，对于中国患者也是不错的用法选择，反应大的患者，必要时可以降至80mg/d，对于体质差的患者也会有获益。
总之，这个患者是比较成功的病例，如果进展，根据REGNIVO研究的数据，也可以考虑加用PD-1抑制剂治疗。
这是一位老年晚期肠癌患者，KRAS基因第2外显子存在点突变。在奥沙利铂联合卡培他滨、伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗等标准化疗失败后，应用瑞戈非尼治疗，获得长时间的疾病控制，体现了瑞戈非尼在晚期肠癌三线治疗中的地位和价值。
回顾患者的治疗经过，发现患者还具备以下特点：
1、患者术后分期为III期，但有3枚癌结节。年ASCO中OPacock的研究显示癌结节是独立的预后不良因素（Abs）。提示该患者预后不良。实际上患者术后很快出现了肝脏转移。
2、患者对化疗敏感性差，奥沙利铂辅助化疗过程中进展，伊立替康也仅用了2个周期，但患者从瑞戈非尼的治疗中得到长时间获益，提示在肠癌三线治疗选择时，chmo-brak策略值得在临床应用。患者二线治疗时也联合应用了贝伐珠单抗这一抗血管生成的靶向药物，疗效差，说明瑞戈非尼除了抗血管生成作用外，还具有其他抗肿瘤机制。
3、瑞戈非尼的起始剂量选择方面，越来越多的临床研究，医院的真实世界研究表明，mg/d的剂量对于中国人群是合适剂量，能够减少不良反应发生，同时不影响OS和PFS等疗效数据。针对具体患者的治疗建议应该是个体化的，才能充分达到疗效和不良反应之间的平衡。
4、该患者基础疾病多，有高血压、冠心病等基础病史，化疗过程中患者还出现了肺结核，而瑞戈非尼常见的不良反应就包括高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、心脏*性等。启示我们，在高血压、冠心病等基础疾病控制良好的情况下，是可以应用瑞戈非尼等抗血管生成药物的。治疗中要权衡利弊，重视基础疾病的管理。
总之，患者的治疗过程反映了目前晚期肠癌的治疗现状，体现了瑞戈非尼在三线治疗中的价值，也希望有更多的晚期肠癌患者能从瑞戈非尼治疗中获益，得到更长的生存期和更好的生活质量。
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